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新版GMP下口服固体制剂(片剂、胶囊剂、颗粒剂)洁净车间生产线设计
来源:本站 时间:2015-07-09 09:27:04
 

       新版GMP下对口服固体制剂的要求提高,对其减少污染从口服固体制剂设备角度来看,新版GMP中对粉尘处理提出了更高的要求。结合实例对口服固体制剂生产线的设计作简要概述。

口服固体制剂典型生产工艺过程为合格原辅料经称量配料、粉碎、过筛、制粒、干燥、整粒、总混后得到干颗粒。干颗粒或进入袋包间包装成颗粒剂产品,或进入胶囊生产区域制成相应规格的胶囊剂,或进入片剂生产区制成相应规格的片剂(非包衣片或包衣片),胶囊剂、片剂经内包装后,与颗粒剂产品一样各自分别去外包装、入库待检。

 

1、设计一般原则
口服固体制剂生产线的设计原则应根据用户提供的URS,结合口服固体制剂的生产特征、批量大小以及用户的生产习惯确定。一般来说,口服固体制剂各工序为间歇生产,需要通过半成品中间暂存来调节各工序之间的操作,按照销售的需求来排定生产计划。通常可以按照以下方式进行厂房设计:
1.1 按物料传送方式
1.1.1 水平输送
水平输送即是物料在水平方向同层输送,仅有设备垂直提升物料,局部垂直运输,整体水平输送。
1.1.2 垂直输送
垂直输送即是垂直方向层间输送,输送方式又可以分为管道输送、层间提升机输送。
实例一 运用层间提升装置,将物料在同层粉碎、过筛、制粒、混合后进入中间站暂存,再进入另一层压片(包衣)/胶囊填充、外包装。这种形式适合于品种较多的间歇性生产方式。
实例二 利用原辅料运至四楼粉碎过筛,通过管道重力降至三楼制粒、混合,通过管道重力降至二楼压片(包衣)/胶囊填充,再通过管道重力降至底楼内外包装。但这种形式适合于单品种规模大的生产方式,但垂直传输管道彻底清洁较困难。
1.2 按品种规模
1.2.1 单品种生产
  在同一时间段内只有一种物质的品种在生产线上生产。
1.2.2 多品种生产
在同一时间段内有两个或两个以上物质品种在生产线上生产。这种形式要重点解决不同物质、品种间交叉污染的问题。
2、功能区域设计
根据生产工艺流程和风险控制原则,通常将功能区域分为原辅料粉碎、称重、配料间;制粒、整粒、混合间;压片、包衣/胶囊填充间;中间站;器具清洗、存放间;洁具清洗、存放间;洗衣间等。下面简要介绍各功能间设计原则:
2.1 原辅料粉碎、称重、配料间
GMP规范(2010年版)第五十二条:制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。
实例:称量室通常属产尘操作间,与外走廊均以前室作为保障措施,防止粉尘扩散。避免交叉污染并便于清洁,确保操作中粉尘不会影响环境、设备、操作人员,称量工序粉尘的控制方式如图2

2.2 制粒、整粒、混合间
GMP规范(2010年版)第五十三条:产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或专门的措施,防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁)
实例:高效湿法造粒机,沸腾干燥机,整粒机,真空卸系统等单机间隔式生产改进为全密闭管道化连续生产线,克服了传统工艺高效湿法造粒机提升机上料、沸腾干燥机料锅出料的产尘等缺陷,采用负压出料及物料转运桶与提升机相结合,完全满足过筛、整粒、总混机上料工艺流程。提高功效,减小劳动强度,提高产品质量,减少二次污染。

2.3 压片、包衣/胶囊填充间
GMP规范(2010年版)第五十三条:产尘操作间(如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间)应当保持相对负压或专门的措施,防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁)
实例:通常在胶囊填充间设置除尘设备,利用真空吸尘原理连接至胶囊机产尘位置直接吸尘,极大程度避免粉尘在房间吹散。

2.4 中间站
GMP规范(2010年版)第四十七条:生产区和贮存区应当有足够的空间,确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品,避免不同产品或物料的混淆、交叉污染,避免生产或质量控制操作发生一楼或差错。
中间站功能如同洁净区内的库房,需要设立专人管理,防止混淆差错;中间站环境保存条件也应符合中间产品的要求,并有严格的温湿度管理控制、记录。
中间站的设计应考虑工艺过程衔接合理,重要的是进出中间站的路线与布局应顺应工艺流程,不迂回、不往返、不交叉,更不能将物料储放在操作间内,并使物料传输的距离最短。
实例:中间站的设置可分为分散式和集中式。
2.4.1 分散式
分散式是指在生产过程中各自设立颗粒中间站、素片中间站、包衣片中间站。其优点是各个独立的中间站邻近生产操作间,二者联系较为方便,不易引起混药,中小企业采用较多。其缺点是不便管理,不能达到车间有限面积的有效利用。
2.4.2 集中式
2.4.2.1 集中式是指生产过程中只设一个大中间站,专人负责,划区管理。其优点是便于管理,能有效防止混淆和交叉污染,缺点是对管理者的要求较高,现多数企业采用此方式较多。
2.4.2.2 GMP规范(2010年版)下,中间站为了防止混淆一般采用下列方式:
2.4.2.2.1 采用门禁系统,授权专人管理;
2.4.2.2.2 为了防止交叉污染,中间站一般设置气锁装置;
2.4.2.2.3 采用独立空调系统,支持单独区域24小时空调运行。
2.5 器具清洗、存放间
GMP规范(2010年版)第八十四条:应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。
生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法,使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。
如需拆装设备,还应当规定设备拆装的顺序和方法;如需对设备消毒或灭菌,还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时,还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。
第八十五条:已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。
实例:清洗对象有设备、容器、工器具,但一般设备进行在线清洗CIP方式清洗,可拆器具进入器具清洗间,先人工粗洗,再经过器具清洗机清洗,所有清洗程序需经过清洗验证。为了避免经清洗的容器发生在污染,故要求清洗间的洁净度与使用此容器的场地洁净度相协调。与容器清洗相配套的要设置器具存放间,工器件也需要专用储存柜存放。

2.6 洁具清洗、存放间
不同功能间,不同用途的洁具应分开存放;由于洁具间易产生潮湿空气,一般采用50%送风,50%排风设置。需特别提出的是,一般情况下应单独设立消毒剂配制间,位置距离洁具间较近。
2.7 洗衣间
GMP规范(2010年版)附录1第二十六条:洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当确保其不携带有污染物,不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌,洗衣间最好单独设置。
实例:洗衣间单独设置,不与器具清洗间等合并;不同功能区域的衣服应分开清洗,但可以共用洗衣机;洗衣间与更衣间之间污衣传递应不产生交叉污染;多条生产线或多洁净度级别时,从提高效率考虑,可集中设置洗衣中心。

3、结语
新版GMP的颁布首先强化了管理方面的要求,一是提高了对人员的要求,二是明确要求企业建立药品质量管理体系,三是细化了对操作规程、生产记录等文件管理的要求;其次提高了部分硬件要求,调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求,增加了对设备设施的要求,对厂房设施分生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求,对设备的设计和安装、维护和维修、使用、清洁及状态标识、校准等几个方面也都做出具体规定。这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间,都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。


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